Plasticidad en el metabolismo de los andrógenos maternos en embriones aviares

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8083 (2023) Citar este artículo

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Las madres pueden influir en los fenotipos de las crías transfiriendo información no genética a las crías, lo que les proporciona una herramienta flexible para ajustar la trayectoria de desarrollo de las crías en entornos fluctuantes. Las madres pueden depositar diferencialmente sus recursos en el mismo intento reproductivo en relación con la posición de la descendencia en la jerarquía de hermanos. Sin embargo, aún no está claro si los embriones de diferentes posiciones pueden ser plásticos en su respuesta a las señales maternas, lo que podría conducir a un conflicto madre-hijo. Utilizamos palomas bravías (Columba livia), que ponen dos puestas de huevos donde los niveles de andrógenos maternos en los huevos de segunda puesta en la oviposición son más altos que en los huevos de primera puesta, e investigamos la plasticidad del metabolismo embrionario de los andrógenos maternos. Experimentalmente elevamos los niveles de androstenediona y testosterona en los primeros huevos a los presentes en los segundos huevos y medimos el cambio en los niveles de andrógenos y sus principales metabolitos (etiocolanolona y testosterona conjugada) después de 3,5 días de incubación. Descubrimos que los huevos con un aumento de andrógenos muestran un grado diferente de metabolismo de andrógenos según la secuencia de puesta de huevos o los niveles iniciales de andrógenos o ambos. Nuestros hallazgos indican que los embriones tienen cierta plasticidad en respuesta a los niveles de andrógenos maternos en función de las señales maternas.

Las madres pueden afectar el desarrollo de su descendencia no solo al transferir información a través de sus genes, sino también al transferir señales no genéticas como nutrientes, factores inmunológicos y hormonas. Tal transferencia puede depender del entorno materno que proporciona a la madre una herramienta para ajustar la trayectoria de desarrollo y el fenotipo final de su descendencia a las fluctuaciones ambientales, contribuyendo a la aptitud mediante los llamados efectos maternos adaptativos anticipatorios1. En las últimas décadas se ha vuelto cada vez más claro que tales efectos ya ocurren prenatalmente al exponer embriones o aprovisionar huevos de manera diferencial tanto con recursos y señales como nutrientes y hormonas (por ejemplo, insectos2,3, reptiles4,5,6, pájaros7,8,9 y mamíferos10,11). Un ejemplo clásico, en aves, es la transferencia materna de andrógenos que varían (a menudo aumentan) con la secuencia de puesta de huevos en el mismo intento reproductivo7. Dicha variación impulsaría el desarrollo de los huevos puestos más tarde a costa de los huevos puestos antes en buenas condiciones alimentarias, pero reduciría la supervivencia temprana de los huevos puestos más tarde en condiciones alimentarias deficientes, lo que conduce a una reducción del tamaño de la cría12,13.

Hasta el momento se han acumulado extensos estudios que permiten comprender el papel de la madre y los efectos de sus hormonas sobre la descendencia en la etapa posnatal. Al mismo tiempo, cada vez más evidencia indica que el embrión puede no ser simplemente un receptor pasivo de señales maternas14,15. Un ejemplo bien conocido es el del feto humano que puede aumentar su disponibilidad nutricional al secretar hormonas placentarias que afectan la fisiología de su madre, lo que lleva a un aumento de la glucosa en sangre materna y de la presión arterial16. Tales casos han sido interpretados como la expresión temprana de un conflicto madre-hijo17. Esto plantea la pregunta de hasta qué punto el embrión es plástico en su respuesta dependiendo de las señales contextuales como lo predice la teoría7,14,15,18.

Durante años, los estudios descriptivos y experimentales en especies ovíparas han encontrado hormonas de origen materno en cantidades sustanciales en la yema de huevo de estas especies7,19,20,21,22,23 que tienen una amplia gama de efectos beneficiosos y perjudiciales en el desarrollo de la descendencia7 ,24,25. Varios estudios ahora han demostrado un papel activo de los embriones en la conversión de las hormonas maternas en otras hormonas6,26,27,28,29. Dicho metabolismo ya se produce en los primeros días del desarrollo, lo que puede tener importantes efectos biológicos y funcionar directamente, como la etiocolanolona que funciona como neuroesteroides30 o indirectamente, como los conjugados inactivos que se convierten de nuevo en la forma libre activa más adelante durante el desarrollo embrionario6. Sin embargo, sigue sin estar claro si el metabolismo de las sustancias maternas es una estrategia de respuesta plástica activa de los embriones que depende de las señales contextuales, potencialmente para adaptar el desarrollo fenotípico hacia su propio estado físico personal óptimo.

Recientemente, Kumar et al.29 reportaron evidencia de tal plasticidad, quienes observaron que los embriones de paloma bravía (Columba livia) difieren en su tasa de conversión de andrógenos maternos según su posición en la secuencia de puesta, y las enzimas necesarias para la conversión fueron producidas por el embriones31. Esta especie produce puestas de dos huevos donde los huevos de la segunda puesta contienen niveles de andrógenos maternos mucho más altos que los huevos de la primera puesta, pero ambos disminuyeron a niveles igualmente bajos en los primeros días de incubación. Como consecuencia, los huevos de segunda puesta terminan con niveles más altos de metabolitos, como etiocolanolona y esteroides conjugados. Hay dos posibles explicaciones mecánicas para estos resultados: los embriones aumentan la tasa de conversión hormonal con el aumento de la exposición inicial a los andrógenos, o los embriones de diferentes secuencias de puesta metabolizan los andrógenos maternos de acuerdo con las señales maternas que indican la posición del embrión en la secuencia de puesta. De ahora en adelante, estos dos escenarios se denominarán hipótesis dependientes del nivel inicial e hipótesis dependientes de la secuencia de puesta. Para ambas hipótesis hay alguna evidencia funcional de apoyo. Un estudio en la misma especie indicó que el aumento de andrógenos en la yema del primer huevo aumenta la masa corporal del pollito y, por lo tanto, su competitividad dentro de la cría32. Algunos otros estudios indicaron que el efecto del tratamiento con testosterona difiere entre pollitos nacidos de diferentes posiciones en la secuencia de puesta (pinzón cebra Taeniopygia guttata9; gaviota reidora Larus ridibundus12). Además, se ha demostrado que los receptores de andrógenos están presentes en el embrión antes de que produzca sus propios andrógenos, lo que se ha interpretado como un fuerte argumento para la adaptación a los andrógenos maternos, transformando la señal en consecuencias funcionales33. La evidencia para cualquiera de las hipótesis revelaría qué señales maternas están siguiendo los embriones para metabolizar los andrógenos maternos e indicar además la plasticidad embrionaria en respuesta a las señales maternas que potencialmente median en el conflicto madre-hijo en un contexto diferente.

Para desentrañar estas dos hipótesis, elevamos experimentalmente los niveles de andrógenos (androstenediona y testosterona) en los primeros huevos a los niveles típicos de los segundos huevos de las palomas bravías, y medimos el cambio en los niveles de andrógenos y sus principales metabolitos (etiocolanolona y testosterona conjugada) después 3,5 días de incubación. Para complementar el estudio, también inyectamos segundos óvulos con la misma dosis de andrógenos que en los primeros óvulos. Esperábamos que, si la hipótesis del nivel inicial es correcta, los huevos tratados con andrógenos de primera puesta se "comportarían" como los huevos de segunda puesta de control, mientras que los huevos tratados con andrógenos de segunda puesta mostrarían un aumento adicional en la tasa de conversión (ver Fig. 1A) . Sin embargo, si la hipótesis dependiente de la secuencia de puesta es correcta, la tasa de conversión de andrógenos dependería de la secuencia de puesta (ver Fig. 1B). Además, medimos varios metabolitos (testosterona conjugada, etiocolanolona conjugada y etiocolanolona conjugada) para investigar si los embriones los producen en porcentajes diferentes a los andrógenos iniciales que poseían, lo que sería una prueba más de la plasticidad embrionaria.

Conceptualización de las dos hipótesis. Los huevos de primera puesta (círculos abiertos) tienen niveles más bajos de andrógenos derivados de la madre y tienen tasas más bajas de conversión de andrógenos que los huevos de segunda puesta (cuadrados abiertos), pero terminan con niveles igualmente bajos durante 3,5 días de desarrollo. (A) La hipótesis dependiente del nivel inicial: si la diferencia en la tasa de conversión es causada por el nivel inicial de andrógenos depositados por la madre en el óvulo, entonces el aumento de los niveles de andrógenos aumentaría las tasas de conversión, dando como resultado niveles similares a los del control. huevos después de 3,5 días de desarrollo. (B) La hipótesis dependiente de la secuencia de puesta: si la diferencia en la tasa de conversión se debe a las características intrínsecas del huevo asociadas con la secuencia de puesta, entonces el aumento experimental de los niveles de andrógenos (símbolos cerrados) debería dar como resultado niveles más altos de andrógenos en los huevos de primera y segunda puesta después de 3,5 días de desarrollo, en comparación con los huevos no manipulados.

Se obtuvieron embriones de huevos de cuarenta parejas de palomas bravías que se alojaron en un aviario al aire libre (45 m de largo × 9,6 m de ancho × 3,75 m de alto) en condiciones de luz y temperatura ambiente en la Universidad de Groningen, Países Bajos, con ad libitum acceso a agua dulce y alimentos. La comida contenía una mezcla de semillas de paloma comerciales (Kasper 6721 y Kasper 6712), suplemento vitamínico P40 (Kasper P40) y arena. Cincuenta cajas nido (dimensiones: 60 cm × 50 cm × 36 cm) se colocaron en uno de los lados largos del aviario en intervalos de 1 m a una altura de 1,5 m. Se colocaron cuencos de cría en las cajas nido y se proporcionaron materiales para anidar en el aviario. Diariamente se controló la disponibilidad de alimento y agua, la construcción de nidos y la puesta de huevos. Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por el comité de bienestar animal de la Universidad de Groningen y se llevaron a cabo bajo las pautas de ese comité.

Todas las cajas nido se asignaron con una identidad fija y se revisaron dos veces al día a las 12:00 h y a las 19:00 h de marzo a junio de 2019 para recolectar el primer y el segundo huevo recién puestos. En la recolección, cada huevo puesto por primera vez se reemplazó con un huevo ficticio. Después de recolectar el segundo huevo, se retiraron los huevos ficticios y se permitió que las aves produjeran una segunda nidada. El día de la recolección, los huevos se marcaron con una identificación de huevo única y luego se transportaron a nuestras instalaciones internas. Aquí se pesaron con precisión de 0,1 g, y la longitud y el ancho se determinaron con precisión de 0,1 mm utilizando un calibrador deslizante, después de lo cual se les inyectó un andrógeno o una solución de control (ver más abajo). El tratamiento se aleatorizó con respecto al nido y la secuencia de puesta, pero cada día se inyectó la solución de hormonas a la mitad de los huevos y la solución de control a la otra mitad. Inmediatamente después de las inyecciones, los huevos se colocaron en una incubadora a 37,4 ℃, 55 % de humedad relativa y volteo automático de huevos cada 12 h (Incubadora de huevos con gabinete digital Ova-Easy Advance Serie II, Brinsea Products Inc., 704 N Dixie Ave., Titusville, FL 32796–2017 EE. UU.). Después de 3,5 días de incubación, momento en el que se ha producido una cantidad significativa de metabolismo de andrógenos maternos, pero la producción de andrógenos endógenos aún no ha comenzado24, los óvulos se examinaron al trasluz para determinar la etapa de desarrollo. Los huevos que no mostraban signos de desarrollo se identificaron como huevos no desarrollados, que se consideró que tenían niveles hormonales que representaban los huevos en la oviposición29. Los huevos restantes se consideraron como huevos desarrollados. Todos los óvulos se congelaron a -20 °C para su posterior análisis hormonal. En total, 10 de los 37 primeros huevos puestos y 12 de los 40 huevos puestos en el grupo de control mostraron signos de desarrollo; 11 de los 42 primeros huevos puestos y 11 de los 38 huevos puestos en el grupo de tratamiento con andrógenos mostraron signos adecuados de desarrollo. Utilizamos todos los óvulos desarrollados y 10 óvulos no desarrollados de cada grupo de tratamiento para el análisis hormonal. El tratamiento hormonal no provocó un efecto de selección significativo sobre la supervivencia embrionaria (ANOVA, F = 0,02, p = 0,88).

Inmediatamente después de la recolección, los huevos se colocaron horizontalmente en un portahuevos durante 5 minutos para permitir que la yema flotara hacia la parte superior. Luego, se aplicó una almohadilla de algodón que contenía etanol al 75% para desinfectar la cáscara del huevo y se perforó un pequeño orificio en la parte superior de la cáscara, aproximadamente 2 mm al lado del eje central y aproximadamente a las dos terceras partes del huevo hacia la cámara de aire. Luego, se insertó una jeringa de insulina desechable (U-100, aguja 29G × 12,7 mm, BD Micro-Fine) a través del orificio con un ángulo de aproximadamente 15 grados para inyectar 50 µl de aceite de sésamo (vehículo) o 50 µl de aceite de sésamo que contenía un mezcla de 144 ng/mL de testosterona (T; art.no. 86500-1g, Sigma) y 2210 ng/mL de androstenediona (A4; art.no.46033-250mg, Sigma). Estas concentraciones se basaron en la diferencia en estos niveles hormonales entre los huevos de primera y segunda puesta, según lo informado por Kumar et al.29 y aumentaron, por lo tanto, la cantidad total de T y A4 en los huevos de primera puesta a la cantidad total en los huevos de segunda puesta. También aumentamos el nivel de T y A4 en huevos de segunda puesta con esta cantidad, lo que incrementó T y A4 en aproximadamente 1,5 veces. Este aumento está dentro del nivel promedio más dos veces la desviación estándar34 y se considera seguro para el desarrollo embrionario. Después de la inyección, se aplicó una gota de Vetbond (3M, EE. UU.) para sellar la punción en la cáscara del huevo.

Las extracciones y análisis hormonales siguieron a Kumar et al.29. En resumen, los huevos se descongelaron a temperatura ambiente y se homogeneizó todo el huevo (excepto las cáscaras). Para cada huevo, se usaron 300 mg del homogeneizado para cromatografía líquida combinada con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para determinar el nivel de testosterona, testosterona conjugada y androstenediona (la androstenediona conjugada se excluyó como objetivo porque carece de un grupo hidroxilo libre en su estructura y, por lo tanto, no se puede conjugar). Mientras tanto, se usaron 600 mg del homogeneizado para cromatografía de gases combinada con espectrometría de masas en tándem (GC-MS/MS) para determinar el nivel de etiocolanolona y etiocolanolona conjugada. Patrón interno (Para LC–MS/MS: 25 μL de 30 nmol/L de testosterona marcada con 13C3 en metanol al 50 %, IsoSciences; Para GC–MS/MS: 100 μL: de 6,7 µmol/L de etiocolanolona marcada con 2H5 en 100 % de metanol, IsoSciences) a las muestras, se mezcló completamente y se dejó durante una hora a temperatura ambiente para equilibrarlas. Luego, cada muestra se extrajo dos veces en 1 ml de metanol. Luego, el sobrenadante se transfirió a tubos que contenían ZnCl2 sólido (200 mg para LC-MS/MS; 300 mg para GC-MS/MS) para la precipitación de lípidos. El eluato final se obtuvo a través de columnas C18 (n.º 5138775, Aurora Borealis) para cartuchos LC-MS/MS o HLB (n.º WAT094226, Waters Chromatography BV) para GC-MS/MS. A continuación, el eluato se dividió en dos partes iguales, se procedió con o sin hidrólisis. El procedimiento de hidrólisis desconjuga las hormonas conjugadas en sus formas libres. Por lo tanto, los niveles de conjugados se calcularon como la diferencia de las partes que procedieron con hidrólisis y las partes que procedieron sin hidrólisis. A continuación, todas las muestras se transfirieron al Centro Médico Universitario de Groningen para su separación cromatográfica y espectrometría de masas. El límite de detección fue de 0,025 nmol/L para la testosterona de forma libre, 0,01 nmol/L para la androstenediona de forma libre y 1 nmol/L para la etiocolanolona de forma libre.

Todos los datos fueron analizados con el software R (versión 4.0.4), con paquete lme4 para Modelos Lineales Mixtos (LMMs)35.

Los datos de niveles hormonales en huevos no desarrollados tuvieron una distribución sesgada (prueba de Shapiro con p < 0,05). Por lo tanto, comparamos los niveles hormonales en el control no desarrollado y los óvulos tratados con andrógenos utilizando la prueba U de Mann-Whitney para verificar la efectividad de nuestro tratamiento. Como era de esperar, los niveles de etiocolanolona y etiocolanolona conjugada, ambos generados por la conversión embrionaria que debería faltar en estos huevos no desarrollados, estaban por debajo del límite de detección para casi todos los huevos no desarrollados y se excluyeron de estos análisis. Por lo tanto, solo analizamos T, A4 y T conjugada. También agrupamos todos los grupos experimentales por separado para huevos no desarrollados y huevos desarrollados y usamos pruebas t para analizar los efectos del desarrollo en los cambios de cada hormona.

Para examinar el papel activo del embrión en la dinámica de esteroides durante la incubación temprana y probar nuestras dos hipótesis, probamos nuestras expectativas (Fig. 1) por medio de LMM (con distribución normal debido al Teorema de los Límites Centrales) con niveles de hormonas en subdesarrollados y subdesarrollados. huevos desarrollados como variables dependientes, y desarrollo (sí o no), secuencia de huevos (1 o 2), tratamiento (inyección de andrógenos o vehículo), interacción de desarrollo y secuencia de huevos e interacción de desarrollo y tratamiento como predictores, identidad femenina (que es igual a la identidad del nido, ya que las hembras tienen una fidelidad muy alta a la caja del nido) como intercepción aleatoria y la identidad de la hembra como un coeficiente aleatorio para la secuencia de puesta de huevos. Excluimos la interacción de la secuencia de huevos y el tratamiento como predictor en nuestro modelo ya que no era de nuestro interés (es decir, no estaba formulado en las dos hipótesis).

Para probar si, a pesar de las posibles diferencias en la tasa de conversión hormonal entre los diferentes grupos, los huevos aún diferían en los niveles hormonales después de 3,5 días de incubación, utilizamos las pruebas U de Mann-Whitney (ya que los datos mostraban distribuciones asimétricas (prueba de Shapiro con p < 0,05)).

Para estudiar si los embriones también mostraban plasticidad en las proporciones de los metabolitos convertidos de los andrógenos depositados inicialmente (androstenediona, testosterona y testosterona conjugada) en diferentes porcentajes de metabolitos, dependiendo del grupo experimental, calculamos la cantidad promedio por grupo de cada andrógeno. (nmol/huevo) de los óvulos no desarrollados y fije la suma de ellos (como andrógenos totales) al 100 % (Tabla complementaria 1). Luego calculamos los porcentajes de los andrógenos y sus metabolitos de los óvulos desarrollados para cada grupo, donde la diferencia (la disminución) en la cantidad total de hormonas medidas se asignó como metabolitos desconocidos (Tabla complementaria 2). Se utilizó el coeficiente de concordancia de Kendall para evaluar la diferencia porcentual entre los grupos. Se utilizaron pruebas T como post-hoc para comparar la diferencia de porcentajes de andrógenos convertidos y los metabolitos entre los grupos.

Como era de esperar, los huevos de control de segunda puesta sin desarrollar mostraron niveles más altos de testosterona y androstenediona en comparación con los huevos de control de primera puesta sin desarrollar (Tabla 1). Además, el tratamiento con andrógenos aumentó efectivamente los niveles de androstenediona y testosterona en los huevos de primera puesta no desarrollados (Tabla 1) a los de los huevos de control de segunda puesta, lo que no produjo diferencias significativas entre ambos (Tabla 1). Además, los niveles de testosterona y androstenediona en los huevos no desarrollados fueron más altos en los huevos de segunda puesta tratados con andrógenos que en los huevos de control de segunda puesta (Tabla 1).

Reproducimos los hallazgos de Kumar et al.29 porque los niveles de androstenediona y testosterona disminuyeron fuertemente durante el desarrollo temprano, mientras que los tres metabolitos aumentaron claramente (pruebas t, todas p < 0.001, ver también la Fig. 2). Además, hubo interacciones significativas entre el desarrollo y el tratamiento en los niveles posteriores a la incubación tanto de androstenediona como de testosterona (Tabla 3): apoyando la hipótesis dependiente del nivel inicial ya que los huevos con un aumento de andrógenos metabolizaron significativamente más de ambas hormonas que los huevos de control (Fig. 2A, B). Sin embargo, a pesar de su metabolismo más rápido, los huevos con niveles elevados de androstenediona y testosterona terminaron con niveles más altos de estos andrógenos que sus grupos de control (Tabla 2). Además, tanto para la testosterona como para la androstenediona, la interacción entre el desarrollo y la secuencia de puesta también fue significativa (Tabla 3): apoyando la hipótesis dependiente de la secuencia de puesta, ya que los huevos de la segunda puesta metabolizaron más testosterona y androstenediona que los huevos de la primera puesta, independientemente de sus concentraciones hormonales iniciales. (Figura 2B). Sin embargo, los huevos de segunda puesta terminaron con niveles más altos de testosterona pero no de androstenediona (Tabla 2). Finalmente, los huevos de primera puesta tratados con andrógenos terminaron con niveles de testosterona más altos pero niveles de androstenediona iguales en comparación con los huevos de control de segunda puesta (Tabla 2).

Niveles de hormonas en huevos no desarrollados y desarrollados, ambos incubados durante 3,5 días. Los paneles A–E muestran los niveles de androstenediona, testosterona, etiocolanolona, testosterona conjugada y etiocolanolona conjugada en huevos enteros. La barra central, las bisagras y los bigotes de la caja representan los valores medios, la desviación estándar y los valores mínimos y máximos, respectivamente.

Los porcentajes de andrógenos y sus metabolitos en los óvulos desarrollados fueron diferentes entre los grupos (W de Kendall = 0,91, p = 0,003 Fig. 3). Los análisis post-hoc mostraron que el porcentaje de andrógenos convertidos fue más alto para los huevos de control de segunda puesta que para los huevos de control de primera puesta y aumentó con el tratamiento con andrógenos en los huevos de primera puesta pero, curiosamente, no en los huevos de segunda puesta (Fig. .1A). Para la testosterona conjugada, su porcentaje fue más bajo para los huevos de control de segunda puesta que para los huevos de control de primera puesta, mientras que el tratamiento con andrógenos disminuyó el porcentaje para los huevos de primera y segunda puesta (Fig. 1B complementaria). Para la etiocolanolona, el tratamiento con andrógenos disminuyó su porcentaje en los huevos de primera puesta, pero no en los huevos de segunda puesta (Fig. 1C complementaria). Finalmente, los huevos de control de primera puesta tenían un porcentaje más bajo de metabolitos desconocidos que los huevos de control de segunda puesta, mientras que el tratamiento con andrógenos aumentó el porcentaje de los primeros pero no en los últimos (Fig. 1E complementaria).

Porcentajes de hormonas a andrógenos totales presentes en óvulos no desarrollados. Las facetas muestran los porcentajes en huevos desarrollados y no desarrollados, y el cambio porcentual entre huevos desarrollados y no desarrollados (los valores negativos significan una disminución y los valores positivos significan un aumento). 1C = huevos de control de primera puesta, 2C = huevos de control de segunda puesta, 1A = huevos tratados con andrógenos de primera puesta, 2A = huevos tratados con andrógenos de segunda puesta.

En este estudio, proporcionamos evidencia experimental de un papel activo y dependiente del contexto del embrión muy temprano en el desarrollo para determinar la concentración de andrógenos derivados de la madre y sus metabolitos a los que estarán expuestos. Mostramos que la tasa de conversión de androstenediona y testosterona durante el desarrollo dependía de los niveles iniciales de las hormonas en los huevos, de modo que después de 3,5 días de incubación, las diferencias iniciales entre los huevos se redujeron considerablemente. Además, la disminución de androstenediona y testosterona también dependía de la posición del embrión en la secuencia de puesta. Además, las diferentes proporciones de las otras hormonas en las que se convirtieron la androstenediona y la testosterona diferían según los niveles iniciales de andrógenos y la secuencia de puesta. Estos resultados no solo demuestran la importancia de investigar el papel del embrión joven para comprender los efectos maternos mediados por hormonas, sino que también indican un papel activo del embrión para influir en el alcance de los efectos biológicos de las hormonas maternas sobre sí mismo. Esto puede proporcionar la posibilidad de que el embrión desempeñe un papel en un posible conflicto madre-hijo, pero eso requiere muchas más pruebas.

Las hormonas que medimos mostraron diferentes dinámicas durante el desarrollo. Esto puede explicarse por el hecho de que las enzimas involucradas en diferentes conversiones hormonales son parcialmente diferentes (Fig. 4). La androstenediona necesita 17β-HSD para convertirse en (HSD17B3) o volver de (HSD17B2) testosterona36. Necesita 5β-reductasa después de 3β-HSD para convertirse en etiocolanolona, mientras que la testosterona necesita 5β-reductasa, 3α-HSD después de 17β-HSD para convertirse en etiocolanolona37. Es bien sabido que las enzimas relevantes para estas conversiones se pueden expresar en embriones de pollo de tan solo 2 días24,38 y hormonas como la testosterona pueden regular al alza la actividad enzimática relevante para su propia conversión39,40, lo que puede explicar el apoyo parcial a la hipótesis de nivel inicial. Mientras tanto, enzimas como la sulfotransferasa/glucuronosiltransferasa y la sulfatasa/glucuronidasa son responsables de la conjugación y desconjugación de hormonas durante el desarrollo embrionario41. Sin embargo, la dinámica de los metabolitos que medimos no puede explicarse por la dinámica de sus andrógenos aguas arriba (es decir, androstenediona y testosterona), ya que el aumento de los primeros fue menor que la disminución de los últimos. Queda por explorar en qué compuestos se convierten los andrógenos restantes.

Las vías metabólicas hormonales estudiadas en este artículo. Las flechas indican la dirección de conversión entre dos hormonas y los números representan las enzimas necesarias para la conversión. 1 = HSD17B3, 2 = HSD17B2, 3 = 5β-reductasa, 4 = 3α-HSD, 5 = sulfotransferasa, 6 = sulfatasa, 7 = glucuronosiltransferasa, 8 = glucuronidasa. Tanto el sulfato de etiocolanolona como el glucurónido de etiocolanolona son etiocolanolona conjugada. Del mismo modo, el sulfato de testosterona y el glucurónido de testosterona son testosterona conjugada.

Los diferentes porcentajes de andrógenos metabolizados y los diferentes porcentajes de metabolitos entre los grupos mostraron que los embriones tienen plasticidad para metabolizar los andrógenos maternos. Curiosamente, en los huevos de primera pero no de segunda puesta, los porcentajes de andrógenos que se metabolizan y sus metabolitos desconocidos aumentaron mientras que el porcentaje de etiocolanolona disminuyó con el tratamiento con andrógenos (Tabla complementaria 2, Figura complementaria 1A, C), lo que indica además que los embriones de diferentes posiciones en la secuencia de puesta pueden tener diferentes estrategias para metabolizar los andrógenos maternos. Para los conjugados, el tratamiento con andrógenos disminuyó los porcentajes de testosterona conjugada y etiocolanolona conjugada en los huevos de primera y segunda puesta, pero el porcentaje (así como el nivel absoluto) de testosterona conjugada fue mucho más alto que el de etiocolanolona conjugada (Fig. 1B complementaria). ,D). Una posible explicación de esta diferencia distintiva entre los conjugados es que, a diferencia de la etiocolanolona conjugada que no puede volver a convertirse en testosterona, la testosterona conjugada puede volver a convertirse en testosterona libre y participar en el metabolismo de los andrógenos29,41. Por lo tanto, los embriones pueden tener una mayor capacidad para conjugar testosterona. Esto está respaldado por el hecho de que en los óvulos desarrollados, la testosterona muestra una relación de forma conjugada a forma libre mucho mayor que la etiocolanolona (aproximadamente 10:1 contra 1:20, véase la Fig. 2), lo que indica que es más probable que la testosterona conjugada actúe como una reserva dinámica de amortiguación de testosterona, que puede no ser válida para la etiocolanolona.

El papel activo del embrión en el manejo de las hormonas maternas puede ser el resultado evolutivo de un conflicto entre padres e hijos sobre la exposición hormonal. Como se indicó en la introducción, la asignación de niveles elevados de andrógenos por parte de la madre a una cría sobre la otra puede ser beneficiosa para el estado físico de la madre, pero perjudicial para cualquiera de estas crías12, según el contexto, como la disponibilidad de alimentos32. Esto sigue siendo una especulación basada en nuestros datos, por lo que la replicación del experimento en condiciones alimentarias buenas y malas puede ser relevante para explicar las consecuencias funcionales del metabolismo embrionario de los andrógenos maternos.

Nuestro estudio mostró que el mecanismo para la respuesta de la descendencia dependiente del contexto está en su lugar y probablemente esté disponible para ser seleccionado. Sin embargo, el mecanismo bajo el cual los embriones podrían lidiar con los andrógenos maternos en contra del interés de la madre requiere más estudios sobre dos temas importantes. Primero, requiere que la descendencia perciba el contexto relevante que se proporciona en contra del interés de la madre. Para el efecto dependiente del orden de puesta, esto puede ser cambios en la composición de los huevos durante la secuencia de puesta que la madre no puede evitar debido a la disminución de los recursos durante la puesta de huevos, ya que en varias otras especies de aves los huevos en diferentes posiciones de puesta difieren en muchos aspectos, incluida la yema. y la masa de albúmina, y las cantidades de anticuerpos, carotenoides y vitaminas42,43,44. Para otras señales contextuales, como la disponibilidad de alimentos, podría ser la cantidad de nutrientes en el huevo. Otra posible señal ambiental podría ser una diferencia en la temperatura de incubación. A menudo, antes de completar la puesta, los padres comienzan a incubar parcialmente los huevos puestos anteriormente para mantenerlos viables antes de que se establezca la incubación completa45. Sin embargo, en nuestro experimento todos los huevos experimentaron el mismo patrón de incubación en la incubadora, por lo que este factor puede descartarse para explicar nuestros resultados.

Para el efecto dependiente del nivel inicial, los datos sugieren que, a pesar de una mayor asignación de andrógenos maternos, los embriones los convierten rápidamente en metabolitos. Esto plantea una segunda cuestión importante: necesitamos saber más sobre la función biológica de estos metabolitos. Se ha sugerido que las formas menos polares conjugadas de los andrógenos libres son necesarias para incorporar las formas polares libres del entorno de la yema a la circulación embrionaria acuosa, y que luego se desconjugan en los tejidos diana del embrión46,47 . Además, la etiocolanolona puede tener efectos sobre la eritropoyesis, lo que a su vez podría promover el desarrollo del embrión28,48,49,50. Además, una revisión reciente indicó que la etiocolanolona puede actuar como un neuroesteroide30. En qué medida los metabolitos son biológicamente activos y en qué medida difieren en sus efectos que afectan el fenotipo final necesita más estudio. Sin embargo, a pesar de la mayor tasa de conversión de hormonas maternas en los segundos óvulos o en los óvulos tratados con hormonas, en varios casos los óvulos todavía tenían niveles algo más altos de estas hormonas después de 3,5 días de incubación, aunque la diferencia inicial entre los óvulos antes de la incubación era mucho mayor. . Esto puede sugerir que, en el curso de la evolución, la madre y la descendencia llegaron a un compromiso, lo que explica por qué las madres aún asignan niveles más altos de andrógenos a los segundos óvulos en relación con los primeros óvulos y esta diferencia se ve completamente disminuida por el embrión. En cualquier caso, el fuerte metabolismo temprano indica que los altos niveles de andrógenos en los huevos recién puestos no funcionan como una fuente de absorción gradual durante todo el período de incubación45,47,51.

En conclusión, este estudio sugiere que los embriones en desarrollo podrían ser capaces de modular los andrógenos maternos de una manera dependiente del contexto, ya en las primeras etapas del desarrollo. Además de proporcionar información fundamental sobre los efectos maternos mediados por hormonas, nuestros hallazgos podrían explicar las inconsistencias de los estudios de inyección de andrógenos in ovo52, ya que los resultados pueden diferir según la secuencia de los huevos y potencialmente otros factores contextuales que influyen en la composición de los huevos o en los patrones de incubación. Muestra una nueva capa intrigante de complejidad en los efectos maternos mediados por hormonas y destaca la importancia de comprender hasta qué punto los embriones podrían regular y optimizar la entrada materna, quizás independientemente del interés materno, aunque eso requiere muchas más pruebas.

Los datos están disponibles como material complementario electrónico.

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Agradecemos a Gerard Overkamp por sus instrucciones sobre el uso de las incubadoras. También agradecemos al cuidador de animales Robin Kremer y Saskia Helder de las instalaciones para animales del Instituto Groningen para las Ciencias Evolutivas de la Vida. Declaramos que este estudio se informa de acuerdo con las pautas ARRIVE.

Este estudio fue financiado por la subvención n.º 190140118 de la Universidad de Groningen a Ton Groothuis.

Instituto de Ciencias Evolutivas de la Vida de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos

Yuqi Wang, Bernd Riedstra, Bonnie de Vries y Ton Groothuis

Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos

Martijn van Faassen, Alle Pranger e Ido Kema

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YW llevó a cabo el experimento principal, el análisis estadístico y redactó la primera versión del manuscrito. BV ayudó con la preparación de la solución hormonal y las extracciones de hormonas. IK contribuyó en la organización y supervisión de MF y AP, quienes realizaron análisis LC- y GC-MS/MS. YW, BR y TG participaron y contribuyeron por igual en el diseño, análisis, interpretación y edición del manuscrito.

Correspondencia a Yuqi Wang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Wang, Y., Riedstra, B., de Vries, B. et al. Plasticidad en el metabolismo de los andrógenos maternos en embriones aviares. Informe científico 13, 8083 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35340-z

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Recibido: 26 Octubre 2022

Aceptado: 16 mayo 2023

Publicado: 18 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35340-z

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