Investigadores lanzan esfuerzo para hacer óvulos humanos artificiales en probeta

Por Megan Molteni 28 de julio de 2022

En un estudio poco conocido publicado a principios de este año, científicos de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregon informaron el nacimiento de tres cachorros de ratón que habían sido creados con una receta de reproducción nunca antes utilizada. Usando una técnica de clonación común, los investigadores extrajeron el material genético de los óvulos de una hembra y los reemplazaron con ADN nuclear de las células de la piel de otra. Luego, con un cóctel químico novedoso, empujaron a los óvulos para que perdieran la mitad de sus nuevos juegos de cromosomas y los fertilizaron con esperma de ratón.

En un gran paso hacia el logro de la gametogénesis in vitro, uno de los objetivos más ambiciosos de la medicina reproductiva, el grupo dirigido por el investigador pionero en fertilidad Shoukrat Mitalipov ahora tiene la intención de usar el mismo método para hacer embriones humanos artificiales en un tubo de ensayo.

anuncio

Si tiene éxito, la investigación tiene un enorme potencial para tratar la infertilidad, prevenir enfermedades hereditarias y abrir la posibilidad de que las parejas del mismo sexo tengan hijos relacionados genéticamente.

"Es uno de esos tipos de proyectos de alto riesgo y alta recompensa", dijo Paula Amato, obstetra y ginecóloga y especialista en infertilidad de OHSU que recolecta los óvulos humanos utilizados en los experimentos de Mitalipov. "Todavía no tenemos idea de si funcionará, pero la disminución de la fertilidad relacionada con la edad sigue siendo un problema intratable en nuestro campo, por lo que estamos eternamente agradecidos con estos financiadores privados que están cubriendo una necesidad real aquí".

Mitalipov dirige el Centro de Terapia Génica y de Células Embrionarias en OHSU. Establecido en 2013, el centro se enfoca en combinar tecnologías de reproducción asistida con técnicas de corrección genética, con el objetivo de algún día prevenir enfermedades hereditarias.

anuncio

El trabajo del grupo sobre gametogénesis in vitro (IVG) en células humanas es posible gracias a un premio de Open Philanthropy, una organización que otorga subvenciones financiada principalmente por el cofundador de Facebook, Dustin Moskovitz, y su esposa Cari Tuna, que proporcionará a los investigadores $ 4 millones en los próximos tres años. La infusión de fondos y la participación de un científico tan famoso como Mitalipov hace que las cuestiones éticas y legales que rodean la producción masiva de óvulos y espermatozoides sean más urgentes, dijeron los expertos a STAT.

En los EE. UU., no existen leyes federales que prohíban este tipo de trabajo de IVG. Sin embargo, el Congreso ha prohibido que cualquier investigación que cree, destruya o dañe a sabiendas embriones humanos reciba fondos federales. A nivel estatal, las leyes que rigen la investigación con embriones humanos varían ampliamente con 11 estados que la prohíben por completo, cinco estados que la permiten expresamente y muchas áreas grises en el medio.

Para que IVG pase del laboratorio de investigación a una clínica de fertilidad, se necesitaría el permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Todavía no está claro si eso es algo que la agencia podría considerar: una cláusula adicional de gastos actualmente impide que la FDA reciba solicitudes para realizar ensayos clínicos que involucren el inicio de embarazos con embriones que han sido manipulados genéticamente. En 2019, el Congreso consideró modificar la prohibición, luego de un impulso de científicos y defensores de la terapia de reemplazo mitocondrial, también conocida como FIV de tres personas, pero finalmente la renovó. La terapia de reemplazo mitocondrial es un procedimiento que combina material genético de un óvulo y esperma con mitocondrias de una donante femenina.

La transferencia nuclear de células somáticas para IVG podría caer bajo la misma disposición, si el ADN somático y el óvulo provienen de diferentes personas. Pero si provienen de la misma persona, eso podría representar una laguna.

A algunos especialistas en bioética les preocupa que la fácil disponibilidad de IVG pueda marcar el comienzo de una nueva era de eugenesia, escenarios en los que los futuros padres podrían crear una gran cantidad de embriones y usar herramientas genéticas para seleccionar el "mejor". IVG también plantea el espectro de la paternidad no consensuada, algo que la mayoría de las leyes estatales actualmente no están preparadas para manejar.

"Si esto estuviera clínicamente disponible, habría preguntas legítimas, sobre qué células se pueden usar y en qué condiciones, que necesitarán respuestas regulatorias", dijo Hank Greely, director del Centro de Derecho y Biociencia de Stanford, cuyo libro, "The End of Sex", examina el futuro de la gametogénesis in vitro. "¿Sucederá eso? No lo sabemos. Pero Mitalipov ciertamente ha demostrado ser un científico audaz y creativo, y desde mi perspectiva, hacer que su grupo se una al esfuerzo para ayudar a las personas que quieren tener bebés genéticos pero no pueden es una buena idea". cosa, siempre que puedan hacerlo de manera segura y efectiva".

El laboratorio de Mitalipov ha sido durante mucho tiempo una incubadora para la ciencia innovadora. En 2009, él y sus colegas descubrieron una manera de cambiar el ADN mitocondrial defectuoso por versiones saludables en los óvulos de los monos, un avance innovador que allanó el camino para la terapia de reemplazo mitocondrial en humanos. En 2013, crearon por primera vez líneas de células madre embrionarias a partir de embriones humanos clonados. Unos años más tarde, se convirtieron en el primer equipo de EE. UU. en intentar corregir una mutación genética en embriones humanos viables utilizando CRISPR.

Pero hasta hace poco, la gametogénesis in vitro, o IVG, no estaba en su lista de tareas pendientes.

Los gametos son las células capaces de dar lugar a las generaciones futuras: espermatozoides y óvulos. La idea detrás de IVG es producir ese tipo de células en tubos de ensayo, en lugar de dentro del cuerpo de un animal en desarrollo.

En los últimos años, los científicos han aparecido en los titulares produciendo gametos artificiales a partir de células madre pluripotentes inducidas. Pero el grupo de Mitalipov planea revivir una tecnología mucho más antigua, que tuvo cierto éxito inicial en IVG antes de ser abandonada: la transferencia nuclear de células somáticas.

La transferencia nuclear de células somáticas fue iniciada por investigadores del Instituto Roslin de Escocia. Después de que lograron usar la técnica para clonar al primer mamífero, una oveja llamada Dolly, los científicos se dieron cuenta de que podría usarse para generar gametos artificiales, si podían superar algunos obstáculos adicionales.

En la clonación, el óvulo vaciado recibe un conjunto completo de cromosomas del donante de células somáticas y se estimula en el laboratorio para que comience a dividirse. Cualquier descendencia que resulte será genéticamente idéntica a esa célula somática.

El procedimiento para hacer un ovocito artificial es técnicamente similar a la clonación, pero generaría individuos únicos después de la fertilización con esperma. Sin embargo, para que los embriones resultantes tengan el número correcto de cromosomas, el ADN del donante debe cortarse por la mitad, un proceso conocido como haploidización. Los ovocitos están equipados con la maquinaria para hacer ese ajuste, si el ADN somático se introduce en la fase correcta de su ciclo celular.

En 2000, cuatro años después del nacimiento de Dolly, investigadores en España generaron los primeros ovocitos artificiales humanos utilizando este método. Fertilizaron a tres de ellos y congelaron los embriones resultantes en la etapa de dos células. El plan era transferir los embriones congelados al útero de una mujer que no había podido concebir y había dado su consentimiento para que su ADN somático se deslizara en los óvulos de una donante como último intento de tener hijos relacionados genéticamente con su esposo.

Pero cuando se probó el mismo protocolo en ratones, donde sus efectos se pudieron examinar más de cerca, los cromosomas no se separaron como se esperaba. Poco después, la transferencia nuclear de células somáticas para la reproducción humana fue prohibida en muchos países, incluido España.

El campo IVG siguió adelante, impulsado por el descubrimiento unos años más tarde de un método para tomar cualquier tipo de célula y hacer retroceder su reloj de desarrollo a un estado más primitivo. Con las señales químicas correctas, un equipo de científicos japoneses empujó estas células madre pluripotentes para producir gametos funcionales en ratones; primero espermatozoides en 2011, luego óvulos, cinco años después. Pero lucharon por generar resultados similares en humanos.

En 2018, el grupo logró por primera vez producir óvulos humanos inmaduros desde cero. Pero el proceso no fue muy eficiente e implicó la incubación de células madre humanas en miniovarios que habían creado en el laboratorio a partir de células embrionarias de ratón, un proceso intensivo en recursos que no es exactamente adecuado para la fabricación en masa.

Entonces, cuando un posdoctorado en OHSU llamado Eunju Kang propuso revisar la idea de la transferencia nuclear de células somáticas para IVG, Mitalipov inicialmente se mostró escéptico. Pero los datos de sus experimentos iniciales con ratones resultaron convincentes. Mitalipov apoyó el proyecto y se asoció con un grupo de Weill Cornell Medicine en Nueva York, incluido el endocrinólogo reproductivo Gianpiero Palermo, que había generado con éxito ovocitos humanos artificiales utilizando tecnología de clonación en 2002. Publicaron los resultados de sus experimentos con ratones. en Nature Communications Biology en enero.

El equipo de OHSU ahora está adaptando esos métodos para ver si pueden generar óvulos humanos artificiales con cromosomas debidamente separados. Si tienen éxito, planean fertilizar esos óvulos con esperma y hacer crecer los embriones resultantes en el laboratorio durante cinco o seis días para ver si se desarrollan normalmente.

Están apostando a que este método, si bien es más antiguo, resultará mejor que las tecnologías de células madre pluripotentes inducidas que actualmente están desarrollando empresas emergentes de producción de óvulos artificiales como Conception, Ivy Natal y Gameto.

Ese enfoque requiere que las células se cultiven durante meses en lugar de días, lo que puede conducir a errores de programación epigenética e inestabilidad cromosómica. Mitalipov también cree que comenzar con óvulos naturales hará que sea más fácil despojar al ADN de la donante de su memoria celular y devolverlo al estado primitivo conocido como totipotencia, un paso crítico para permitir que el embrión desarrolle eventualmente todos los tejidos especializados que componen un cuerpo humano.

Escritor científico

Megan Molteni es escritora científica de STAT y cubre medicina genómica, neurociencia y tecnología reproductiva.

ética

Fertilidad

Este nombre aparecerá con tu comentario.

Se produjo un error al guardar su nombre para mostrar. Por favor revisa e intenta de nuevo.