Esta biotecnología podría algún día producir óvulos humanos desde cero. Pero primero, están tratando de repensar la FIV

Por Megan Molteni 8 de abril de 2023

Christian Kramme creció en una gran familia, el menor de siete hijos criados en el Valle de Santa Clarita de California. Cuando se mudó al otro lado del país para hacer un doctorado en el laboratorio de George Church en Harvard, sus hermanos ya estaban tratando de formar sus propias familias. Y algunos de ellos estaban luchando. Entonces, cuando Church, el legendario genetista e ingeniero celular, le preguntó a Kramme en qué quería trabajar, decidió hacerlo a lo grande; Quería hacer huevos. óvulos humanos. Desde cero

"Realmente no había precedentes en su laboratorio", dijo Kramme. "Cuando llegué, ni una sola persona estaba trabajando en la reproducción".

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Pero había algo así como un modelo de lo que buscaba.

Hace aproximadamente una década, los científicos de un puñado de laboratorios de biología del desarrollo de todo el mundo comenzaron a catalogar la compleja receta química que usa un embrión para producir gametos (espermatozoides u óvulos) con la idea de que si podían copiarla, podrían persuadir a cualquier célula. por el mismo camino. Trabajando principalmente en roedores, estos pioneros en la llamada gametogénesis in vitro, o IVG, desde entonces han convertido células madre de ratones en espermatozoides y óvulos, incluido un éxito reciente al crear óvulos a partir de células madre de un ratón macho.

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La clave de estos avances es primero crear un grupo de tejido reproductivo para enviar a estos aspirantes a gametos las señales coordinadas que necesitan para convertirse en espermatozoides u óvulos. Kramme pasó la mayor parte de su doctorado descubriendo cómo hacer la versión humana de este ovario en un plato, con el apoyo de la biotecnología Gameto, con sede en la ciudad de Nueva York. En febrero, Kramme y sus colegas revelaron en un artículo publicado en eLife cómo transmutaron las células de la piel de una mujer de 66 años en células de la granulosa que podrían secretar hormonas reproductivas e incluso formar folículos ováricos.

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Estos miniovarios, u "ovarioides", aún no se parecen lo suficiente a los reales para producir el primer óvulo humano del mundo cultivado en laboratorio, un hito que abriría la puerta a una serie de nuevas y radicales posibilidades reproductivas. Pero Gameto obtuvo la licencia de la tecnología para lo que considera una aplicación mucho más a corto plazo (y un poco menos de ciencia ficción): aumentar las probabilidades de éxito para las personas que buscan la fertilización in vitro.

En un par de estudios de preimpresión publicados en línea a fines de marzo, la compañía, que ha recaudado $ 40 millones de inversores privados, incluida Anne Wojicki, directora ejecutiva de 23andMe, y el criptomillonario Brian Armstrong, reveló una mirada temprana a la ciencia detrás de su primer producto. Las células de apoyo reproductivo listas para usar, Fertilo, pueden madurar óvulos en una placa de Petri en lugar de dentro de un cuerpo humano.

En la mayor parte del mundo, la FIV implica una serie de inyecciones hormonales que se toman para enviar los ovarios a toda marcha, madurando varios óvulos a la vez en lugar de un solo óvulo que normalmente se desarrolla y libera mensualmente. Los enfoques varían, con lugares como Japón, Vietnam y Tailandia que tienden hacia un régimen de medicamentos más ligero, mientras que la industria estadounidense de reproducción asistida se inclina hacia bombear a los pacientes con tantas hormonas como sus cuerpos puedan soportar, para impulsar la maduración de tantos óvulos como sea físicamente posible. . La FIV es un juego de números. Más tiros en el abdomen equivalen a más tiros a puerta.

Pero hay desventajas en ese enfoque. Las hormonas sintéticas son costosas de fabricar, lo que aumenta el costo con cada inyección adicional. También pueden causar efectos secundarios desagradables, incluida una afección llamada síndrome de hiperestimulación ovárica, que provoca síntomas como náuseas, depresión y quistes ováricos en un tercio de las pacientes con FIV y, en casos raros, puede requerir hospitalización. Y los impactos a largo plazo en la salud de las exposiciones repetidas a grandes cantidades de hormonas no han sido bien estudiados.

Esos son riesgos que las personas decididas a formar familias a través de la FIV generalmente están dispuestas a correr. Más hormonas generalmente significa óvulos más maduros y de alta calidad. Pero muchos huevos aún salen inmaduros, sin haberse desarrollado lo suficiente para sobrevivir a la fertilización. En la mayoría de las clínicas, esos huevos se tiran, una pérdida costosa cuando realmente cada huevo cuenta. Gameto está apostando a que, con la ayuda de sus ovarioides, es posible que no tengan que hacerlo.

La maduración in vitro, o IVM, no es una idea nueva. No mucho después de que naciera la primera bebé probeta, Louise Brown, en 1978, los endocrinólogos reproductivos comenzaron a jugar agregando varias hormonas al medio de cultivo para impulsar el desarrollo de los óvulos fuera del cuerpo antes de la implantación. El primer bebé de IVM nació en un hospital de Seúl, Corea, en 1991. Pero siempre parecía faltar algo en el cóctel; lo que conduce a tasas de embarazo más bajas y una mayor incidencia de abortos espontáneos. Por esas razones, se ha mantenido limitado y controvertido en su práctica.

"La realidad es que todos los ensayos controlados aleatorios realizados hasta ahora no muestran una mejora con la IVM en comparación con la FIV", dijo Ben Mol, quien dirige el grupo de investigación de atención médica de la mujer basado en evidencia en la Universidad de Monash en Melbourne, Australia y es no involucrado con Gameto.

Lo que hace que la tecnología de Gameto sea diferente es que no agrega hormonas ni proteínas, sino células reales al medio de cultivo. La idea es que estos organoides serán mejores para hacer el cóctel químico necesario para impulsar la maduración que los científicos de Gameto para adivinar la lista de ingredientes y el orden exacto y la cantidad en la que se agregan.

A principios del año pasado, la compañía comenzó a trabajar con clínicas en España, Perú y EE. UU. para probar si los óvulos inmaduros donados por pacientes de FIV podrían rescatarse colocándolos junto a células de la granulosa derivadas de células madre. El mayor desafío fue descubrir cómo los dos podrían cohabitar felizmente. Los huevos son extremadamente sensibles a su entorno: cualquier tipo de aumento en el dióxido de carbono o un ligero cambio en el pH pueden hacer que un huevo se rompa. Son tan sensibles que los embriólogos a menudo no usan perfumes ni guantes porque emiten compuestos volátiles que pueden ser tóxicos para un óvulo.

"Es como una enorme esponja celular", dijo Kramme, quien ahora es vicepresidente de ingeniería celular de Gameto. Para limitar la exposición, los huevos se mantienen en pequeños volúmenes de líquido, solo 100 microlitros de medio de cultivo recubiertos con una capa protectora de aceite mineral para evitar que entre o salga algo. Los científicos de Gameto tenían que encontrar una manera de hacer que sus células de soporte ováricas también sobrevivieran en esa única gota de líquido. El resultado es algo que se parece menos a un miniovario y más a un mar de decenas de miles de estas células, listas para albergar un óvulo una vez agregado.

Uno de los preprints describía esos métodos así como los resultados. Después de 24 a 28 horas juntos en una incubadora, la mayoría de los huevos inmaduros ahora parecían maduros; tanto visualmente como en términos de los genes que expresaban y las proteínas que producían.

Eso fue con óvulos producidos a partir de regímenes hormonales estándar altos. La compañía y sus colaboradores académicos en Harvard y la Universidad de Duke también intentaron madurar óvulos de personas que recibieron una cantidad mínima de estimulación hormonal, a veces tan solo una o ninguna inyección. Estos, los fertilizaron y dejaron que se desarrollaran hasta la etapa de blastocisto, lo que les permitió probar los embriones resultantes en busca de anomalías cromosómicas. Más de la mitad, el 57 %, de los óvulos recuperados llegaron tan lejos y parecían cromosómicamente normales, en comparación con el 22 % en los métodos de maduración in vitro existentes.

"Definitivamente muestra la posibilidad de que en la FIV la respuesta no siempre es más medicamentos", dijo Kramme, coautor de los dos estudios. "Tal vez con algunas de estas técnicas más nuevas realmente podamos disminuir la carga del paciente en lugar de simplemente usarlas como una incubadora".

El segundo estudio fue pequeño, con solo siete donantes, y la investigación aún se encuentra en una etapa inicial. Ambos estudios han sido enviados para su publicación, pero aún no han sido revisados ​​por pares.

Para Mol, los resultados apuntan al progreso en un campo que aún no ha cumplido la promesa hecha hace más de tres décadas, cuando los primeros investigadores de IVM dijeron que la tecnología algún día podría librar a todos los pacientes de FIV de tener que tomar tratamientos hormonales. Pero Mol advirtió que sin datos clínicos, es difícil hacer predicciones sobre qué tan bien funcionará en el mundo real. "A partir de estos resultados sustitutos, esto parece ser una mejora en la tecnología IVM existente, pero aún está por verse si esto realmente dará como resultado más nacimientos vivos", dijo.

Mol también enfatizó que la mayoría de los fracasos de la FIV ocurren cuando los embriones no sobreviven al paso del laboratorio al útero. “Este esfuerzo tiene como objetivo crear más o mejores embriones, pero no es ahí donde está nuestro mayor problema”, dijo.

Los datos muestran que las tasas de éxito de la FIV disminuyen con la edad, y la caída más pronunciada ocurre entre los 36 y los 40 años. Dina Radenkovic, directora ejecutiva de Gameto, le dijo a STAT que eso sucede porque las mujeres "se quedan sin óvulos". "Es como el primer problema, y ​​eso es realmente lo que estamos resolviendo", dijo.

Gameto planea vender primero su producto de maduración de óvulos a clínicas de fertilidad en los EE. UU. y Europa, una base de clientes con la que ya está bastante familiarizado. El cofundador y presidente de Gameto, Martin Varsavsky, también fundó la cadena más grande de clínicas de fertilidad en Estados Unidos, lo que representa una cuarta parte de los ciclos de FIV realizados en los EE. UU. cada año. Gameto también ve oportunidades para su tecnología más avanzada, al hacer que la congelación de óvulos, que se basa en gran medida en el mismo procedimiento que la FIV para producir y recuperar óvulos, sea más atractiva para las personas más jóvenes que podrían congelar sus óvulos sin dosis tan altas de hormonas.

La compañía se negó a dar detalles sobre los precios futuros, pero Radenkovic sugirió que Fertilo podría reducir en unos miles de dólares el ciclo de FIV promedio o el procedimiento de congelación de óvulos.

Sin embargo, antes de que eso suceda, Gameto planea realizar una serie de estudios de nacidos vivos en los EE. UU., Europa y Japón.

Es un poco confuso si eso realmente sería necesario para que la compañía comience a vender ovarios producidos en masa a las clínicas: la reproducción asistida no está regulada en gran medida en los EE. UU. La Administración de Alimentos y Medicamentos regula las hormonas utilizadas en la FIV, pero no la mayoría de los otros aspectos proceso. Como tal, los fabricantes no necesitan mostrar beneficios clínicos antes de ingresar al mercado. Los estudios han demostrado que muchos de los procedimientos complementarios para la FIV, como las pruebas genéticas previas a la implantación, el "pegamento de embriones" y la "eclosión asistida", tienen poca o ninguna evidencia científica detrás de sus afirmaciones de aumentar las probabilidades de tener un hijo.

De acuerdo con la política actual de la FDA, los medios de cultivo en los que se mantienen los óvulos están exentos del proceso de aprobación de medicamentos previo a la comercialización. La definición de medios de cultivo de la agencia permite agregar suplementos como proteínas y antibióticos, pero no se refiere específicamente a las células vivas, como los organoides de Gameto. "Desafortunadamente, no hay muchos precedentes", dijo Radenkovic. "Pero sabes que realmente queremos ser una empresa basada en evidencia, por lo que esperamos tener un estudio de tasa de nacidos vivos y luego salir al mercado".

Esta historia ha sido actualizada con la ortografía correcta del primer nombre de Dina Radenkovic.

Escritor científico

Megan Molteni es escritora científica de STAT y cubre medicina genómica, neurociencia y tecnología reproductiva.

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